二十一世紀之Clomiphene citrate

前言

   1961年Clomiphene citrate (Clomid)首次使用於治療無法排卵所造成之不孕症， 迄今已接近四十個年頭。

在這漫長之數十年內，尤其在Gonadotrophin發展使用前，Clomiphene一直為不孕症界所使用之第一線用藥。即使迄今，Clomiphene仍為不孕症門診病患最常用之刺激排卵，與調整月經不規則的用藥之一。隨著工商界之發展，不孕症之病患明顯激增，對於門診之不孕症病患，若臨床上對於無明顯輸卵管阻塞、男性不孕症、及其他不孕症原因，我們仍會先以Clomiphene配合基礎體溫及排卵期之行房方式，當作第一線治療，以提高懷孕率 [1]。而對於欲施行人工授精之病患，以Clomiphene配合HMG (Human Menopausal gonadotrophin)，仍為此類病患最常用之刺激排卵方式 [2]。

Clomiphene之優缺點

   Clomiphene最大之好處為口服、方便與便宜。其溫和刺激卵泡生長之方式，並不易發生像Gonadotrophin所造成之卵巢過度刺激之併發症。然而Clomiphene之最大之缺點為對子宮內膜與子宮頸黏膜之明顯抑制[3]。臨床上發現，服用Clomiphene之病患，其子宮內膜之厚度較不服用者之子宮內膜厚度為薄。一般而言，若子宮內膜之厚度小於6mm其懷孕率是很低的。同時服用Clomiphene之病患子宮內膜之腺體生長與血液循環均較不服用者為差。Clomiphene對子宮內膜之影響可能進一步抑制子宮內膜對胚胎之接受性與胚胎之著床率。同時動物實驗中有Clomiphene導致畸胎之報告，然而Clomiphene之致畸胎與影響胎兒之副作用仍屬爭議，需進一步研究偵測予以確認。Clomiphene之其他副作用，包括罕見之潮紅，而中樞神經性症狀包括頭痛，視覺障礙，失眠，與神經質。

Clomiphene之作用機轉

   Clomiphene之作用機轉相當複雜，嚴格而言，人類對其作用積轉仍不十分清楚。Clomiphene之主要機轉在於其抑制位於下視丘，腦下垂體，卵巢及其他廣泛性身體其他組織之estrogen接受器。Clomiphene抑制estrogen接受器造成腦下垂體FSH與LH之分泌增加，進一步造成FSH對卵泡之刺激與成長。Clomiphene之半衰期約為5-7天，一般約在月經週期之早期 (月經週期第三至第五天)開始服用。到底Clomiphene之最適劑量為何，臨床上依病人反應之不同每日劑量由一顆(50 mg/顆)到三顆，最高不宜超過五顆，而一般在門診最常用之每日劑量為二顆。

   然而Clomiphene並非唯一單純之化合物，其組成包含: enclomiphene及zuclomiphene，其中enclomiphene屬於一種活性之cis-isomer，具單純、短效之拮抗estrogen作用，以達到中樞神經estrogen之抑制及進一步提高FSH與LH之濃度，及增加卵巢卵泡之生成與排卵。而zuclomiphene屬於一種惰性之cis-isomer，具有刺激與排斥estrogen之雙重作用，其潛伏之藥效期較長，對於卵泡之生長造成不利之影響。影響Clomiphene之藥效包括enclomiphene 及zuclomiphene於藥劑與血液循環中之濃度差異，個別之反應差異，藥劑給予之方式，劑量，服用之時機，不孕症之原因，及病患本身之estrogen分泌狀態。新一代之Clomiphene之製藥將朝向單一純化之Clomiphene (monoisomeric Clomiphene)，其組成將去除zuclomiphene，而只含enclomiphene，以避免zuclomiphene所帶來之副作用。

Clomiphene之臨床效果

   一般而言，對於單純排卵障礙，亦無明顯不孕原因所引發不孕症之年輕夫妻，Clomiphene約可達到FSH之濃度50%之增加，造成約60-90%之排卵率，及30-40%之懷孕率; 若連續治療六個月約可達到大於60%之懷孕率，治療十個月可達到大於90%之懷孕率。雖然Clomiphene可達到相當不錯之刺激排卵率，但對於一般不孕症之病患，其所達成之懷孕率卻不盡理想，對於非單純之排卵障礙之不孕症病人若服用Clomiphene，並施行人工授精，其懷孕率只有10-15%，其原因主要為影響懷孕與否之原因相當複雜，Clomiphene或許解決排卵之問題,並沒有解決其他之問題。其他原因可能包括Clomiphene對estrogen之抑制作用,而造成子宮內膜與子宮頸之抑制，造成子宮與輸卵管血流循環減少，影響輸卵管功能，對於胚胎之不良作用影響胚胎之著床。

   然而最重要的原因之一為Clomiphene並無法產生足量之卵泡，服用Clomiphene之卵泡產生量常小於三個。因Clomiphene產生卵泡數量之不足，因此單純Clomiphene並無法適用於傳統試管嬰兒與顯微注射之臨床操作 [4]。若於服用Clomiphene之同時併用Gonadotrophin多少可彌補Clomiphene無法產生足量卵泡之缺點，因此Clomiphene併用Gonadotrophin變成施行人工授精最常用之刺激卵泡方式 [5]。雖然Clomiphene不易引起LH surge，然而Clomiphene卻易引起 FSH及LH之同時上昇，易造成卵泡之過早黃體化與老化。然而在使用Clomiphene刺激排卵時，並無法使用GnRH agonist以抑制LH secretion。另外對於多囊性卵巢症候群之病患，Clomiphene亦為其第一線之治療用藥，對於年齡大之病患，Clomiphene亦可達到不錯之效果。

其他刺激排卵之方式

   自1978年第一個試管嬰兒誕生迄今，人工生殖科技可說是一日千里，許多新的觀念與技術不斷的被探討與開發。1981年，gonadotrophin首次使用於刺激卵泡之生成，自此gonadotrophin逐漸取代Clomiphene作為試管嬰兒之刺激排卵之最常用藥。Gonadotrophin優於Clomiphene在於其較高效率之卵泡刺激生成率，然而其缺點為較易發生卵巢過度刺激症候群(Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)之併發症，價格亦遠較Clomiphene昂貴。

   目前面臨之問題為: 於人工生殖科技之過程中到底需要多少之卵泡? 目前之刺激卵泡之方式產生之卵泡常遠超過胚胎植入所需要之數目，尤其是年輕併有單純輸卵管阻塞之不孕症病患，刺激卵泡之結果只植入了四個左右之胚胎，常常還剩有十個以上之胚胎，所造成之結果為此種刺激卵泡之方式增加了冷凍胚胎之數量卻不增加懷孕之機率，同時目前胚胎之植入均優先選擇品質較好之胚胎，所剩之胚胎多為品質較差之胚胎，然而品質差之胚胎更易於冷凍與解凍之過程遭受損壞與耗損，同時冷凍胚胎亦面臨到倫理與保存年限之問題，因此是否應沿用此種刺激排卵之方式，或者使用較低費用與較低併發症之刺激排卵方式(如合併Clomiphene citrate及gonadotrophins作為刺激排卵之方式)，均為目前不孕症界所探討之問題 [6]。

   目前最普遍使用之刺激排卵方式為Long Protocol，即使用gonadotrophins及GnRH agnoist之方式，此種刺激卵泡之方式所面臨最常見之併發症為卵巢過度刺激症候群。使用GnRHa之目的為抑制內生性之LH，以防止其對胚胎品質之不良影響。若使用Clomiphene citrate及gonadotrophins作為刺激排卵之方式其優點為便宜，降低gonadotrophins之使用劑量，與不易產生卵巢過度刺激症候群之併發症。然而其缺點為刺激排卵所產生之胚胎數目較少及品質可能較差，然而胚胎培養之環境日益成熟與進步，很多實驗室每次植入所需要之胚胎以較以往為低即可達到相當不錯之懷孕率，因此Clomiphene之使用範圍是否隨著實驗室品質控制之提昇與新一代刺激卵泡藥物包括GnRH antagnoist或recombinant FSH而變得可行仍待觀察。

未來之趨勢

   新一代之GnRH antagonist之發展使淂刺激排卵之方式變得越來越簡便，到底何種方式為我們所需要之最適當之刺激排卵方式?是否需要進一步將其簡化? 是否可使用GnRH antagonist以合併Clomiphene?，均為目前熱烈討論之話題,可能仍需要時間與臨床實驗來證實。目前GnRH antagonist之使用仍不普遍，只應用於 phase 3 study之人體試驗，歐洲之multiple center合作之初步臨床結果為:使用GnRH antagonist併用gonadotrophin之懷孕率可能較gonadotrophins及GnRH agnoist之Long Protocol之懷孕率略低(約低5%之懷孕率)，然而經歷一段時間之使用後各個臨床中心是否能較熟悉此類藥物並進一步提高其懷孕率仍待觀察。

   經過試管胚胎之體外培養環境之大幅改進與胚胎之品質之提昇,每一顆胚胎所能達成之著床率已較以往為高。因此胚胎植入數量之逐步降低應是未來之趨勢。目前各國對於胚胎植入之數目限制不一，以美國而言，目前並無強制性之法令限制胚胎植入數目，而美國不孕症醫學會則建議植入胚胎數目為: 小於35歲者不超過3個胚胎，35至40歲者不超過4個胚胎， 40歲以上者不超過5個胚胎。英國方面其法令對植入胚胎數目之限制為不超過3個，而英國不孕症醫學會更建議，植入胚胎數目為不超過2個。歐洲方面其歐洲不孕症醫學會則建議之植入胚胎數目為2-3個。如此少量之胚胎植入數下，是否仍需沿用過去花大量之金錢以注射gonadotrophin，同時造就大量之冷凍胚胎之刺激卵泡方式，實值得深思。

結語

   面對即將到來之二十一世紀，可以預見試管嬰兒人工生殖科技之發展將朝向更有效、便宜、簡單，與高懷孕率之方向。對於刺激排卵之方式將針對於簡單、方便、有效、便宜、避免卵巢過度刺激與多胞胎懷孕併發症之理想 [7]。未來之刺激排卵之方式為著重在理想化，細緻化，而非以量取勝。GnRH-antagonist與Clomiphere及gonadotrophins之合併使用是否能滿足此一需求仍需進一步之臨床使用與以證實。未來十年內，人工生殖科技之重大趨勢為：1. 較輕微之刺激排卵方式(Soft induction)包括GnRH antagonist之使用，及較少量之Gonadotrophin之使用; 2. 延長胚胎之體外培養(Prolong culture); 3. 植入前胚胎細胞切片(embryo biospy)與植入前基因診斷(Preimplantation genetic diagnosis, PGD)，並使用FISH (fluorescent in situ hybridization)及PCR (polymerase chain reaction); 4. 囊胚期之胚胎植入(Blastocyst transfer) [8]; 5.減少胚胎植入之數目於2-4之間，甚至不超過2個胚胎等。

   事實上並無絕對一定之刺激排卵方式，選擇刺激排卵方式最重要的應是case by case，針對病患之年齡，卵巢之狀況，與先前刺激排卵之反應，同時亦需考慮每個實驗室之個別狀況與品管控制，以進一步選擇刺激排卵之藥物與方式。如精蟲顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)改變整個男性不孕症之治療，未來極有可能有發展出新一代之技術與藥物，直接或間接改變整個人工生殖科技之基本刺激卵泡之方式。在如此劇烈科技進步之衝擊下，Clomiphere是否能配合新一代之藥物之出現而進一步提昇其臨床實用性與價值，或反而逐漸淡出人工生殖科技之舞台，或許需要數年後才可見端倪。

參考文獻

1.      Guzick DS, Sullivan MW, Adamson GD, Cedars MI, Falk RJ, Peterson EP, Steinkampf MP. Efficacy of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril 1998 Aug;70(2):207-13.

2.      Fujii S, Fukui A, Fukushi Y, Kagiya A, Sato S, Saito Y. The effects of clomiphene citrate on normally ovulatory women. Fertil Steril 1997 Dec;68(6):997-9

3.      Nakamura-Y; Ono-M; Yoshida-Y; Sugino-N; Ueda-K; Kato-H. Effects of clomiphene citrate on the endometrial thickness and echogenic pattern of the endometrium. Fertil-Steril. 1997 Feb; 67(2): 256-60.

4.      Smith-YR; Randolph-JF Jr; Christman-GM; Ansbacher-R; Howe-DM; Hurd-WW. Comparison of low-technology and high-technology monitoring of clomiphene citrate ovulation induction. Fertil-Steril. 1998 Jul; 70(1): 165-8.

5.      Manganiello-PD; Stern-JE; Stukel-TA; Crow-H; Brinck-Johnsen-T; Weiss-JE. A comparison of clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin for use in conjunction with intrauterine insemination. Fertil-Steril. 1997 Sep; 68(3): 405-12.

6.      De-Jonge-CJ; Wolf-DP. Embryo number for transfer should be regulated [editorial]. Fertil-Steril. 1997 Nov; 68(5): 784-6.

7.      Alikani-M; Wiemer-K. Embryo number for transfer should not be strictly regulated [editorial] Fertil-Steril. 1997 Nov; 68(5): 782-3.

8.      Gardner-DK; Lane-M. Culture and selection of viable blastocysts: a feasible proposition for human IVF? Hum-Reprod-Update. 1997 Jul-Aug; 3(4): 367-82.