人工生殖科技之展望

前言

近年來，人工生殖科技可說是醫學領域中進步最快之少數幾個領域之一，人工生殖科技幾項重大之進展方向包括：基因工程合成性腺激素之進步，GnRH antagonist之發展，囊胚期胚胎之培養，體外卵子之培養，卵子之冷凍保存，

胚胎植入前之基因診斷，與生物複製之技術‧這些技術之進展與突破，將對未來人工生殖科技產生深遠之影響，以下針對於這幾項進展方向，一一說明：

基因工程合成性腺激素

近年來，基因工程合成性腺激素逐漸廣泛應用於刺激卵巢之臨床使用，基因工程合成性腺激素優於傳統尿液製備之性腺激素在以下幾方面：

(1)   基因工程合成性腺激素擁有較高之刺激卵巢效價，許多之研究比較基因工程合成性腺激素與傳統尿液製備之性腺激素發現基因工程合成性腺激素可產生較多之卵泡與胚胎‧使用基因工程合成性腺激素之病患通常需要較低之性腺激素之劑量與較短之注射療程‧經過基因工程合成性腺激素注射後之病患其血清之E2濃度亦較注射傳統尿液製備之性腺激素之病患血清E2為高‧

(2)   基因工程合成性腺激素具有較低之免疫性反應與較少之污染與感染性‧

(3)   基因工程合成性腺激素具有較高之純化使病患能使用於皮下注射，並減少病患注射時之疼痛‧

(4)   基因工程合成性腺激素不含有LH，減少刺激卵巢時過早之黃體化與黃體刺激素之上升‧

(5)   基因工程合成性腺激素具有較高之累積懷孕率，雖然使用基因工程合成性腺激素與傳統尿液製備之性腺激素病患之懷孕率並無明顯之統計差異，然使用基因工程合成性腺激素之病患其累積懷孕率通常較使用傳統尿液製備之性腺激素之病患懷孕率為高‧

對於卵巢過度刺激症候群而言，兩種製劑並無明顯差異，但基因工程合成性腺激素最大之缺點為其較昂貴之價格，儘管如此，基因工程合成性腺激素較傳統尿液製備之性腺激素擁有較高之純度與治療效價，因此雖然其價格較為昂貴，然而其優點仍使其逐漸在臨床上更為廣泛使用‧

性腺激素釋放荷爾蒙拮抗劑 (GnRH antagonist) 在人工生殖科技之角色

性腺激素釋放荷爾蒙拮抗劑(GnRH antagonist)之優點包括：

(1)   較快速達到腦下垂體與卵巢抑制之效果：使用GnRH antagonist之療程較傳統之長效期使用性腺激素釋放荷爾蒙類似劑(GnRH agonist)為短，GnRH antagonist具有與性腺激素競爭性腺激素接受體 (gonadotrophin receptor)，進而佔據性腺激素接受體之能力，因此使用GnRH antagonist可快速的達到抑制性腺激素細胞之作用，使用GnRH antagonist之腦下垂體性腺激素分泌抑制只需一至二禮拜之療程，而GnRH agonist常需要三個禮拜‧相對而言，傳統之GnRH agonist則需要較長之注射療程，以達到性腺激素細胞去敏化之效果‧

(2)   停止使用可較快速達到恢復體內腦下垂體之抑制：一旦停止使用GnRH antagonist亦可快速恢復體內腦下垂體與卵巢抑制之效果‧

(3)   較低之性腺激素之劑量：臨床上發現，使用GnRH antagonist期間所需之性腺激素之劑量較使用GnRH agonist所需要之劑量為低‧

(4)   GnRH antagonist可防止卵巢之過早分泌LH，亦減少卵巢刺激之時間與刺激卵巢所需之性腺激素劑量，亦減少多胞胎懷孕之機率與減少卵巢過度刺激之機率‧

(5)   GnRH antagonist可應用於自然月經週期實施試管嬰兒治療：近來有學者提出以GnRH antagonist (Cetrorelix)合併輕劑量性腺激素刺激卵巢，以進一步實施試管嬰兒之治療方式，結果發現懷孕率達32%，因此以GnRH antagonist併用自然月經週期或輕劑量性腺激素卵巢刺激以進一步實施試管嬰兒，實為一高效率之方法‧

儘管如此，GnRH antagonist應用於腦下垂體與卵巢之抑制仍處於人體試驗階段，經過臨床試驗，有學者提出相反之見解，認為GnRH antagonist並無法像GnRH agonist一般，對卵子生成產生同步化(synchronization)之結果，同時GnRH antagonist可能對於黃體期之內分泌狀況有不良之影響‧亦有學者提出使用GnRH antagonist較使用GnRH agonist之懷孕率低了約5%‧因此GnRH antagonis在取代GnRH agonis之前仍須更大規模之人體實驗與改進‧

人類囊胚期胚胎之體外培養與成熟(Blastocyst culture)

對於早期之胚胎，有許多的方法被提出藉以預測與評估胚胎之好壞，然而並無絕對可信賴之方法可提供作為評估胚胎優劣，而經由胚胎之體外長期培養，可選出最好與生命力最強之胚胎，以提供進一步之胚胎植入‧近年來，體外共同培養(Co-culture)技術已有長足之進步，然而體外共同培養為一相當耗費人力與物力之操作，體外共同培養可能伴隨感染與污染之危險，同時體外共同培養亦無法適應胚胎於體外培養過程中不斷改變之胚胎代謝與營養需求‧因此多年來胚胎學者一直期待能發展出一種人工合成之複合式胚胎培養溶液，以提供胚胎體外長期培養之所需；近年來發展出最成功之複合式胚胎培養溶液首推Growth 1(G1, 2)及Growth 2(G2, 2)培養液，有學者提出，以G1, 2與G2, 2培養之胚胎可達到高達五成至六成之囊胚發育率，二成至三成之胚胎著床率，與五成至七成之懷孕率‧儘管如此，複合式胚胎培養溶液應用於囊胚期胚胎之體外培養仍無法獲得普遍之認同，有學者提出不同之見解，認為於囊胚期胚胎之體外培養並無法明顯提高懷孕率‧因此複合式胚胎培養溶液應用於囊胚期胚胎之體外培養仍需更大規模之臨床使用與改良以改善其可能隱藏之缺點‧

人工輔助受孕

多年來對於精蟲品質不佳或低卵子受孕率之病患一直無有效之治療方法，人工輔助受孕之發展革命性的解決這些問題，人工輔助受孕包括透明帶內精蟲注射(subzonal injection, SUZI)與卵漿內精蟲顯微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)，對於男性不孕症之病患，經由ICSI，可達成60-80%之卵子受孕率與30%之懷孕率，即使面對無精症之病患，經由ICSI，亦可達成40-50%之卵子受孕率與25%之懷孕率，同時經由冷凍與解凍後之精蟲亦可使用於ICSI注射而達到相當不錯之卵子受孕率與懷孕率‧亦有動物實驗顯示，即使死亡之精蟲，因其仍具有完整之遺傳物資DNA，經由ICSI仍可達成部分受孕與生產之結果‧

ICSI之發展所衍生之問題為其可能導致之不正常基因遺傳，近年來，陸續有文獻發表探討ICSI可能傳遞父親之不正常基因給其下一代，其中包括：不正常之染色體，Y染色體上之不正常基因缺損，囊狀纖維性病變(Cystic fibrosis)，與位於X染色體上有關男性荷爾蒙隻接受器之基因缺損‧

這些基因隻缺損所導致隻精蟲品質不佳，在自然之狀況下是無法受孕的，經由ICSI而懷孕之後代則可能遺傳到這些不正常之基因‧因此接受ICSI之病患均需接受染色體或基因之檢查，包括：

(1)染色體之檢查，以排除其染色體之病變，如Klinefelter’s症候群(47, XXY)，Robertsonian移位(第13，14對染色體與XXY染色體間之移位)，

(2) Y染色體長鏈上之無精症因子段落基因(Azoospermic factor, AZF)缺損;

(3)睪固酮接受器之基因缺損，睪固酮對於精蟲之發展與成熟非常重要，經由位於X染色體上有關男性荷爾蒙之接受器之基因控制之睪固酮接受器，睪固酮影響精蟲發育與成熟之過程，因此這些影響睪固酮接受器隻基因缺損將導致精蟲數量與活動性下降，睪丸萎縮與不孕症，

(4) 囊狀纖維性病變(Cystic fibrosis)，Cystic fibrosis可能導致無精症與睪丸血管或副睪之異常，因此對於西方之男性不孕症病患，Cystic fibrosis屬於一常規性之檢查，但對於東方人而言，因其普遍性較低，因此並不列為常規性檢查‧

胚胎植入前診斷(Pre-implantation genetic diagnosis, PGD)

胚胎植入前診斷(Pre-implantation genetic diagnosis, PGD)可偵測胚胎是否帶有不正常之基因，如杜氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)，Fragile X症候群，囊狀纖維性病變(Cystic fibrosis)，Tay-Sachs疾病，Lesch-Nyhan’s症候群‧等基因‧及上述造成男性不孕症之基因，經由PGD，可篩選出不正常之胚胎，以植入正常之胚胎‧

體外卵子之培養(in-vitro maturation, IVM)，冷凍，與成熟

體外卵子之培養需要特殊之培養液以提供不成熟卵子長期生長所需，並進一步發育至成熟卵子，體外卵子培養亦可應用於多囊性卵巢之治療‧雖然IVM可使用於人類卵子之培養與進一步之懷孕，然而應用於卵子培養之培養系統仍不完善，目前使用於子培養之培養添加物包括：hMG，HCG， FSH， Estradiol， PMSG (Pregnant mares serum gonadotrophin)，濾泡液，與腹膜液‧在不久之將來，體外卵子之培養系統將不斷的被研發與改進，以提供卵子更適合之培養環境‧

卵子之冷凍保存

目前最常使用於卵子保存之冷凍保護劑包括：DMSO及Propanediol，然而迄今，經由冷凍卵子解凍，受孕，植入，而進一步懷孕之病例仍相當稀少，因此未來仍需努力以研發出更適合卵子冷凍保存之方法與保護劑‧另一種使用於胚胎保存之方法為卵巢組織之切片保存，目前此方法已成功使用於動物實驗，包括老鼠與羊卵巢組織之保存，未來若能克服這些技術上之瓶頸，將可使女性之生育年齡更為延長，年輕女性將能預先保存其卵巢組織，待其希望擁有小孩時再予以解凍培養與胚胎植入，同時若女性罹患癌症而需予以化學藥劑治療或放射治療時，亦可施行卵巢組織之事先冷凍保存以保存其生殖能力‧

生物複製之技術

桃莉羊之誕生對於不孕症之生殖科技亦產生相當大之影響，目前生物複製之技術仍侷限應用於動物實驗，對於囊胚期之內部細胞(Inner cell mass)所提供之幹細胞(Stem cell)將可提供進一步之細胞組織培養，並創造出特定之組織與器官‧在可以預見之未來，生物複製技術所衍生發展之相關技術，將可對未來之人工生殖科技提供一更寬廣之道路，並進一步解決目前醫學所面臨之幾項重大瓶頸，包括提供捐贈器官與組織之來源，提供無精症或缺乏卵子患者能生育出屬於自己基因之小孩，提供基因治療之可行模式等‧

結語

眾所週知，過去二十年是電子科技之快速發展期，而未去二十年將是生物科技之黃金年代，人工生殖科技亦屬於生物科技中重要之一環，不可諱言，人工生殖科技一直遭受保守人士之質疑，當科技跑在倫理與傳統觀念尚未認可之前，當醫學之洪流朝向一未知領域奔騰而去時，一個醫學臨床工作者應以更開放之胸襟來面對與思考生殖醫學科技之進展，未來之生殖醫學將不僅只為達到生育之目的，亦將發展為擁有更高成功率並兼具人性化與自由化之生命醫學‧